Zat Besi dan Jantung: Manfaat yang Melampaui Pencegahan Anemia

Hadi Riyadi

 

Ketika mendengar istilah zat besi, sebagian besar orang langsung memikirkan anemia. Hubungan itu memang benar: besi diperlukan untuk membentuk hemoglobin, protein dalam sel darah merah yang mengangkut oksigen. Namun, peran besi tidak berhenti di darah. Mineral ini juga membantu sel menggunakan oksigen dan menghasilkan energi, termasuk sel otot jantung yang bekerja tanpa henti.

Penelitian gagal jantung memperlihatkan pentingnya melihat besi dari sudut yang lebih luas. Pada pasien tertentu, kekurangan besi menjadi sasaran pengobatan meskipun kadar hemoglobinnya belum menunjukkan anemia. Akan tetapi, besi juga memiliki sisi lain: dalam keadaan tertentu, mineral yang diperlukan untuk kehidupan ini dapat mendorong reaksi oksidatif yang merusak sel.

Bagaimana kedua kenyataan tersebut dapat berjalan bersamaan? Jawabannya terletak pada keseimbangan, bentuk besi, serta ketepatan penggunaannya.

Jantung memerlukan besi untuk menghasilkan energi

Jantung membutuhkan pasokan energi terus-menerus untuk berkontraksi dan memompa darah. Sebagian besar energi tersebut dihasilkan di mitokondria, bagian sel yang sering disebut sebagai pembangkit energi. Besi merupakan komponen sejumlah protein yang membantu proses pembentukan energi berlangsung.

Dalam penelitian pada sel otot jantung manusia yang dikembangkan di laboratorium, Hoes dan rekan-rekannya (2018) menemukan bahwa kekurangan besi mengganggu fungsi mitokondria, menurunkan ketersediaan ATP—molekul pembawa energi—serta melemahkan kontraksi dan relaksasi sel. Pemberian kembali besi memperbaiki sejumlah gangguan tersebut. Penelitian ini memberikan dasar biologis, meskipun hasil pada kultur sel tidak dapat langsung disamakan dengan manfaat pengobatan pada pasien.

Temuan tersebut membantu menjelaskan mengapa pembahasan besi tidak cukup dibatasi pada hemoglobin. Sel memerlukan besi untuk menggunakan energi, sementara darah memerlukannya untuk membawa oksigen. Gangguan pada salah satu bagian dapat memengaruhi kemampuan tubuh menjalankan aktivitas.

Kekurangan besi tidak selalu berarti anemia

Anemia dan kekurangan besi merupakan keadaan yang berkaitan, tetapi tidak identik. Anemia ditentukan berdasarkan kadar hemoglobin, sedangkan penilaian kekurangan besi memerlukan informasi tentang cadangan dan ketersediaan besi.

Dalam penelitian FAIR-HF2 (Ferinject Assessment in Patients with Iron Deficiency and Chronic Heart Failure), misalnya, kekurangan besi didefinisikan menggunakan ferritin dan saturasi transferin. Kriteria penelitian mencakup ferritin kurang dari 100 ng/mL, atau ferritin 100–299 ng/mL dengan saturasi transferin kurang dari 20%. Angka tersebut merupakan kriteria yang digunakan dalam penelitian gagal jantung dan perlu ditafsirkan sesuai konteks klinis, bukan dijadikan alat diagnosis mandiri (Anker et al., 2025a).

Secara sederhana, ferritin membantu memberikan gambaran cadangan besi, sedangkan saturasi transferin menggambarkan seberapa banyak protein pengangkut besi yang sedang terisi. Keduanya membantu menjawab pertanyaan yang tidak dapat dijawab hemoglobin saja: apakah besi tersedia dalam jumlah yang memadai untuk kebutuhan tubuh?

Apa yang sebenarnya ditunjukkan penelitian terbaru?

Uji FAIR-HF2, yang diterbitkan dalam JAMA pada 2025, melibatkan 1.105 pasien gagal jantung dengan kekurangan besi. Penelitian ini membandingkan ferric carboxymaltose intravena dengan plasebo.

Secara keseluruhan, penelitian tidak memenuhi kriteria keberhasilan statistik yang telah ditetapkan untuk hasil utamanya. Karena terdapat beberapa hasil utama, peneliti menggunakan aturan statistik yang memperhitungkan pengujian tersebut. Oleh sebab itu, hasilnya tidak tepat diberitakan sebagai bukti pasti bahwa terapi besi mengurangi kematian atau rawat inap pada seluruh pasien yang diteliti (Anker et al., 2025a).

Gambaran yang lebih luas diperoleh dari meta-analisis dalam Nature Medicine pada tahun yang sama. Analisis ini menggabungkan enam uji acak dengan 7.175 pasien. Terapi besi intravena menurunkan gabungan kejadian rawat inap berulang karena gagal jantung dan kematian kardiovaskular. Pada 12 bulan, ukuran efek relatif untuk hasil gabungan tersebut adalah 0,72, atau sekitar 28% lebih rendah dibandingkan kelompok pembanding (Anker et al., 2025b).

Namun, penurunan kematian kardiovaskular ketika dianalisis tersendiri belum meyakinkan secara statistik: interval kepercayaannya masih mencakup kemungkinan tidak ada perbedaan. Bukti manfaat lebih jelas terlihat pada berkurangnya rawat inap karena gagal jantung.

Dengan demikian, kalimat yang tepat adalah bahwa besi intravena dapat membantu mengurangi beban penyakit pada pasien gagal jantung dengan kekurangan besi yang sesuai dengan populasi penelitian. Klaim bahwa terapi ini pasti memperpanjang umur masih melampaui bukti.

Mengapa besi juga dapat bersifat pro-oksidan?

Di sinilah reaksi Fenton menjadi penting. Besi dalam bentuk fero, atau Fe²⁺, dapat bereaksi dengan hidrogen peroksida dan menghasilkan radikal hidroksil yang sangat reaktif. Persamaan sederhananya adalah:

Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH⁻ + •OH

Radikal hidroksil dapat menyerang molekul di sekitarnya, termasuk lipid membran, protein, dan DNA. Besi dalam keadaan ini berperan sebagai katalis pembentukan oksidan. Karena itulah besi dapat disebut memiliki potensi pro-oksidan. Reaksi tersebut dan pengaruh protein pengikat besi terhadap pembentukan radikal telah dibuktikan dalam sistem percobaan laboratorium.

Namun, tidak semua besi dalam tubuh memiliki tingkat reaktivitas yang sama. Besi yang terikat dan ditangani dengan baik oleh protein tubuh berbeda dari besi labil, yaitu besi yang relatif mudah ikut dalam reaksi kimia. Transferin membantu mengangkut besi, sedangkan ferritin membantu menyimpannya. Sistem tersebut membatasi kontak besi reaktif dengan molekul yang rentan mengalami kerusakan.

Karena itu, penilaian risiko tidak cukup dengan bertanya, “Berapa banyak besi dalam tubuh?” Pertanyaan lain juga penting: di mana besi berada, dalam bentuk apa, dan apakah kemampuan pengikatan serta penyimpanannya masih memadai?

Besi infus bukan larutan besi bebas

Sediaan besi intravena modern diberikan sebagai kompleks besi dengan komponen karbohidrat. Ferric carboxymaltose, misalnya, merupakan kompleks besi-karbohidrat. Bentuk sediaan ini penting karena besi yang diberikan perlu diproses tubuh sebelum dimanfaatkan; pemberiannya tidak dapat disamakan dengan memasukkan seluruh dosis sebagai ion Fe²⁺ bebas ke dalam darah.

Meskipun demikian, potensi pembentukan besi labil dan perubahan penanda oksidatif tetap layak diteliti. Risikonya dapat berbeda menurut sediaan, dosis, dan keadaan pasien. Bukti mekanistik memberi alasan untuk berhati-hati, tetapi tidak dengan sendirinya membuktikan bahwa setiap infus besi menyebabkan kerusakan jantung.

Sebaliknya, manfaat klinis juga tidak berarti bahwa seluruh risiko telah hilang. Dalam FAIR-HF2, proporsi pasien yang mengalami setidaknya satu kejadian tidak diinginkan serius relatif serupa antara kelompok besi dan plasebo, yaitu 48,2% dan 49,9%. Angka ini memberikan informasi tentang keamanan dalam kondisi penelitian, bukan jaminan bahwa semua dosis dan semua penggunaan besi aman (Anker et al., 2025a).

Dua jenis bukti perlu dibaca bersama: mekanisme biologis menjelaskan apa yang mungkin terjadi, sedangkan uji klinis menilai manfaat dan kerugian yang benar-benar teramati pada pasien.

Risiko terapi tidak terbatas pada reaksi Fenton

Pada praktiknya, pemantauan terapi besi juga mencakup efek samping yang mekanismenya berbeda dari stres oksidatif. Ferric carboxymaltose dapat menyebabkan hipofosfatemia, yaitu penurunan fosfat darah, serta reaksi hipersensitivitas.

Pada September 2026, FDA mengumumkan penguatan peringatan mengenai hipofosfatemia bergejala pada ferric carboxymaltose. Pemantauan fosfat ditekankan pada pasien berisiko dan pada pemberian ulang dalam waktu tertentu. Informasi ini memperlihatkan mengapa evaluasi keamanan harus memperhatikan jenis sediaan dan pengulangan terapi, bukan hanya jumlah besinya.

Dengan kata lain, pembahasan risiko besi tidak sebaiknya berhenti pada istilah “radikal bebas”. Risiko yang telah teridentifikasi secara klinis juga perlu diperhatikan dan dipantau secara langsung.

Apakah tablet besi memberikan manfaat yang sama?

Bukti besi intravena tidak boleh langsung diterapkan pada tablet besi. Rute pemberian memengaruhi jumlah besi yang tersedia bagi tubuh, dan manfaat setiap regimen perlu diuji.

Dalam IRONOUT HF, Lewis dan rekan-rekannya (2017) meneliti pemberian besi oral pada pasien gagal jantung dengan fraksi ejeksi menurun dan kekurangan besi. Setelah 16 minggu, terapi tersebut tidak memperbaiki kapasitas latihan yang dinilai melalui konsumsi oksigen puncak dibandingkan plasebo.

Hasil ini tidak berarti tablet besi tidak berguna untuk semua keadaan. Besi oral tetap memiliki konteks penggunaan tersendiri. Yang perlu dihindari adalah menyimpulkan bahwa karena besi intravena bermanfaat pada kelompok pasien tertentu, setiap orang dengan keluhan lelah atau penyakit jantung akan memperoleh manfaat dari suplemen besi.

Bagaimana reaksi Fenton mengubah pesan artikel?

Penjelasan tentang reaksi Fenton membuat pesan artikel menjadi lebih lengkap: besi memiliki manfaat ketika tersedia dalam jumlah dan bentuk yang sesuai, tetapi berpotensi merugikan ketika pengaturannya terganggu.

Implikasinya bagi pelayanan adalah memastikan adanya indikasi, mencari penyebab kekurangan besi, memilih sediaan dan dosis yang sesuai, serta menilai respons sebelum mengulang terapi. Tujuannya bukan menaikkan angka ferritin setinggi mungkin, melainkan memperbaiki keadaan pasien tanpa menciptakan masalah baru.

Reaksi Fenton juga tidak menjadi dasar untuk menambahkan suplemen antioksidan secara otomatis pada setiap terapi besi. Usulan semacam itu memerlukan bukti manfaat dan keamanan tersendiri. Penalaran biokimia dapat memunculkan hipotesis, tetapi keputusan pengobatan memerlukan pengujian klinis.

Bagi masyarakat, pelajarannya adalah tidak mengonsumsi besi hanya karena ingin memperkuat jantung. Bagi pasien yang memang mengalami kekurangan besi, kekhawatiran tentang oksidasi juga tidak seharusnya menjadi alasan menolak terapi yang telah dipertimbangkan dengan baik.

Jantung membutuhkan besi untuk bekerja, tetapi tubuh juga memerlukan pengaturan besi yang ketat. Kemajuan penelitian membantu kita memahami kedua sisi tersebut. Manfaat terbesar diharapkan muncul ketika kekurangan dikoreksi secara terukur, dengan perhatian yang sama besarnya terhadap fungsi tubuh, hasil klinis, dan keamanan.

Daftar pustaka

Anker, S.D. et al. (2025a) ‘Intravenous ferric carboxymaltose in heart failure with iron deficiency: The FAIR-HF2 DZHK05 randomized clinical trial’, JAMA, 333(22), pp. 1965–1976. https://doi.org/10.1001/jama.2025.3833.

Anker, S.D. et al. (2025b) ‘Systematic review and meta-analysis of intravenous iron therapy for patients with heart failure and iron deficiency’, Nature Medicine, 31, pp. 2640–2646. https://doi.org/10.1038/s41591-025-03671-1.

Hoes, M.F. et al. (2018) ‘Iron deficiency impairs contractility of human cardiomyocytes through decreased mitochondrial function’, European Journal of Heart Failure, 20(5), pp. 910–919. https://doi.org/10.1002/ejhf.1154.

Lewis, G.D. et al. (2017) ‘Effect of oral iron repletion on exercise capacity in patients with heart failure with reduced ejection fraction and iron deficiency: The IRONOUT HF randomized clinical trial’, JAMA, 317(19), pp. 1958–1966. https://doi.org/10.1001/jama.2017.5427.

U.S. Food and Drug Administration (2026) ‘FDA adds boxed warning to labeling for ferric carboxymaltose injection (Injectafer) to describe risk of low phosphate levels’. 

U.S. National Library of Medicine (2026) Injectafer—Ferric carboxymaltose injection: Prescribing information. DailyMed.